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CLL: Wie bestimmte Risikofaktoren Krankheitsverlauf, Therapieerfolg und Lebenserwartung von Patienten beeinflussen

News   •   Aug 10, 2020 15:33 CEST

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die in Mitteleuropa am häufigsten auftretende Form von Blutkrebs [1]. In der Forschung gibt es ein zunehmend besseres Verständnis über die Mechanismen, die der Erkrankung zugrunde liegen. So ist es z. B. gelungen, eine Reihe von genetischen Merkmalen – u.a. die „17p-Deletion bzw. TP53-Mutation“ und den „IGHV-Status“ – zu identifizieren, die einen prädiktiven Wert für die patientenindividuelle Prognose haben [1].

Das Vorliegen bzw. das Nichtvorhandensein dieser Merkmale beeinflusst nicht nur das Tempo, in dem die Erkrankung fortschreitet. Es entscheidet auch mit darüber, ob eine in der CLL immer noch häufig verabreichte Chemoimmuntherapie (eine Kombination aus Chemotherapie und therapeutischen Antikörpern) im konkreten Fall erfolgreich eingesetzt werden kann. Denn bei Patienten, welche die entsprechenden Risikofaktoren aufweisen, ist die Wirkung dieser Therapieform vermindert [2-10]. Der Bedarf an wirksamen Behandlungen für diese Patienten war daher lange Zeit ungedeckt. Mittlerweile stehen chemotherapiefreie, zielgerichtete Ansätze zur Verfügung, die in der Lage sind, unabhängig von diesen spezifischen Merkmalen bei allen Patienten vergleichbare Behandlungsergebnisse zu erzeugen [11].

Hochrisikofaktor „17p-Deletion/TP53-Mutation“

In welcher Weise aber beeinflussen die genannten Merkmale den Verlauf einer CLL? CLL-Patienten, deren Körper das Protein p53 nicht (mehr) ordnungsgemäß herstellen kann, sind in die Kategorie „Hochrisiko“ einzustufen [12]. Denn bei p53 handelt es sich um ein sogenanntes Tumor-Suppressor-Protein, also um ein Eiweiß, das der Vermehrung krankhaft veränderter Zellen entgegenwirkt. Zu einer Störung in der Produktion von p53 kann es infolge von Veränderungen in der Erbinformation kommen: entweder durch Fehlen des entsprechenden Chromosomenabschnitts (17p-Deletion) oder durch Mutation des Gens (TP53-Mutation). Liegt eine solche Veränderung vor, ist der Krankheitsverlauf in der Regel aggressiver als ohne diese Veränderungen. Auch ist das Ansprechen auf Chemoimmuntherapien vermindert bzw. es kommt schneller zu einem erneuten Fortschreiten der Erkrankung (Rezidiv). Die Lebenserwartung von Patienten mit diesen Genveränderungen ist in der Folge verkürzt [2-4,7,8]. Bei der Behandlung mit einer Chemo- bzw. Chemoimmuntherapie liegt das geschätzte Gesamtüberleben (gerechnet ab dem Zeitpunkt der ersten Therapie) bei zwei bis drei Jahren [13]. Von chemotherapiefreien, zielgerichteten (Kombinations-)Therapien hingegen profitieren auch Hochrisiko-Patienten, wie verschiedene Studien zeigen [14-17]. Eine TP53-Mutation findet sich bei 8-12% der unvorbehandelten Patienten, eine TP53-Deletion bei 4-7%. In fortgeschrittenen Erkrankungsstadien und nach Therapien, die keine ausreichende Wirksamkeit zeigten, sind diese Risikofaktoren jedoch weitaus häufiger zu beobachten [3,18,19].

IGHV unmutiert = ungünstige Prognose

Der IGHV-Status eines Patienten sagt zunächst aus, ob sein IGHV-Gen „unmutiert“ oder „mutiert“ ist. IGHV (= Immunoglobulin heavy chain variable region) bezeichnet die variablen Bereiche der schweren Ketten von Immunglobulin-Genen, also Genen des Antikörpers bzw. des B-Zell-Rezeptors. Befindet sich das IGHV-Gen im mutierten Zustand, sind die als Antikörper fungierenden B-Zell-Rezeptoren der B-Zellen (Untergruppe der weißen Blutzellen) bereits auf ein passendes Antigen (Krankheitserreger/andere Fremdstoffe) getroffen. Nach Antikörper-Antigen-Kontakt kommt es zu Veränderungen (Mutationen) in den Genen des Antikörpers bzw. des B-Zell-Rezeptors. In der Folge kann sich seine Fähigkeit, Antigene spezifisch zu binden, weiter verbessern. Hat dieser Prozess nicht stattgefunden, lautet der IGHV-Status „unmutiert“ – die Zellen befinden sich dann noch in einem unreifen Zustand [20]. Patienten mit unmutiertem IGHV-Gen haben im Allgemeinen eine aggressivere Form der CLL und eine schlechtere Prognose als solche mit mutiertem. Denn ihre CLL-Zellen können sich schneller teilen bzw. vermehren und weisen bessere Fähigkeiten auf, Schäden in ihrer DNA, die durch eine Chemotherapie verursacht werden, wieder zu beheben. Dies ist eine mögliche Begründung, warum Chemoimmuntherapien bei diesen Patienten keine ausreichende Wirkung zeigen [21].

Der IGHV-Status einer CLL-Zelle ist zeitlich stabil, er verändert sich nicht mit Fortschreiten der Erkrankung [20]. Ca. 60 Prozent* der noch nicht behandelten, aber nun therapiebedürftigen CLL-Patienten haben ein unmutiertes IGHV-Gen [7,10,22,23]. Erhalten sie eine Chemo- bzw. Chemoimmuntherapie, ist die Zeitspanne, in der ihre Erkrankung nicht weiter fortschreitet sowie ihre Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zu Patienten mit gleicher Behandlung aber mutiertem IGHV-Gen signifikant verkürzt [5-10]. Dies zeigen z. B. die Ergebnisse der CLL8-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG): Der Anteil an Patienten, deren Erkrankung fünf Jahre nach Beginn der in der Studie untersuchten Chemoimmuntherapie nicht fortgeschritten war, lag für Patienten mit mutiertem IGHV-Gen bei 66,6 %, für Patienten mit unmutiertem Status hingegen bei 33,1 % [23]. Bei zielgerichteten Therapieansätzen ist dieser Unterschied nicht zu beobachten: Beispielsweise war die Erkrankung in der ECOG-Studie bei 87,7 % der Patienten mit zielgerichteter Kombinationstherapie und mutiertem IGHV-Gen drei Jahre nach Studienbeginn noch nicht fortgeschritten. In der Gruppe der Patienten mit gleicher Behandlung und unmutiertem Status lag der Anteil bei 90,7 % [24].

Hoher Stellenwert von17p-Deletion/TP53-Mutation und IGHV-Status in der CLL

Während der Wert einiger als Risikofaktoren eingestuften Merkmale (u. a. Thymidinkinase, SF3B1-/NOTCH1-Mutationen) derzeit noch überprüft werden muss, gilt die prädiktive Relevanz der Parameter „17p-Deletion und/oder TP53-Mutation“ und „IGHV-Status“ bereits als gesichert [1]. Sie haben heutzutage einen hohen Stellenwert bei der Risikobewertung von CLL-Patienten. Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (DGHO) empfiehlt in ihrer aktuellen Onkopedia-Leitlinie zur Erkrankung vor Einleitung einer Therapie entsprechende genetische Untersuchungen auf diese Risikofaktoren und die Berücksichtigung der Ergebnisse bei der Auswahl der Therapie [1]. Vor dem Hintergrund der signifikant besseren Studienergebnisse sind zielgerichtete Ansätze sowohl für Patienten mit 17p-Deletion bzw. TP53-Mutation als auch für solche mit unmutiertem IGHV-Status nach Meinung des DGHO-Expertengremiums Therapie der ersten Wahl [1].

* Mittelwert der Angaben in den zitierten Publikationen

Literatur

1. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO). Leitlinien Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff: Juli 2020.

2. Döhner H et al. (1995) p53 gene deletion predicts for poor survival and non-response to therapy with purine analogs in chronic B-cell leukemias. Blood 85(6):1580-1589.

3.Döhner H et al. (2000) Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343(26):1910-1916.

4.Stilgenbauer S et al. (2002) Genetics of chronic lymphocytic leukemia: genomic aberrations and V(H) gene mutation status in pathogenesis and clinical course. Leukemia 16(6):993-1007.

5.Damle RN et al. (1999) Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 94(6):1840-1847.

6.Hamblin TJ et al. (1999) Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 94(6):1848-1854.

7.Zenz T et al. (2010) From pathogenesis to treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Cancer 10(1):37-50.

8. Kröber A et al. (2006) Additional genetic high-risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and VH mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24(6):969-975.

9. Kröber A et al. (2002) V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 100(4):1410-1416.

10.Thompson PA et al. (2016) Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 127(3):303-309.

11. Fischer K et al. Quantitative Analysis of Minimal Residual Disease (MRD) Shows High Rates of Undetectable MRD after Fixed-Duration Chemotherapy-Free Treatment and Serves As Surrogate Marker for Progression-Free Survival: A Prospective Analysis of the Randomized CLL14 Trial. Oral presentation 36, präsentiert auf dem 61. ASH-Jahrestreffen. 7.-10. Dezember 2019, Orlando, USA.

12. Leitlinienprogramm Onkologie. (2018) S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), Langversion 1.0 - März 2018, AWMF Registernummer: 018-032OL.

13. Rossi D & Gaidano G (2016) The clinical implications of gene mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Cancer 114(8):849-854.

14. Woyach JA et al. (2018) Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med 379(26):2517-2528.

15. Moreno C et al. (2019) Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 20(1):43-56.

16. O'Brien SM et al. (2015) A phase 2 study of idelalisib plus rituximab in treatment-naive older patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 126(25):2686-2694.

17. Burger JA et al (2014) Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 15(10):1090-1099.

18. Stilgenbauer S et al. (2014) Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial. Blood 123(21):3247-3254.

19. Zenz T et al. (2010) TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 28(29):4473-4479.

20. Crombie J & Davids MS (2017) IGHV mutational status testing in chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 92:13931397.

21.Rozovski et al. (2018) Why Is the Immunoglobulin Heavy Chain Gene Mutation Status a Prognostic Indicator in Chronic Lymphocytic Leukemia? Acta Haematol 140(1):51-54.

22. Eichhorst B et al. (2016) First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17(7):928-942.

23. Fischer K et al. (2016) Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 127(2):208-215.

24. Shanafelt TD et al. (2019) Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 381(5):432-443.